细胞外基质 同学，你还记得那大明湖畔的细胞外基质吗？
细胞外基质点击上方“病理撷趣”！一起涨姿势吧！? ? ? ? ? ? ?说起细胞外基质，你想到了什么呢？
别那么快忘记老师的谆谆教诲好不好！
一定是细胞生物学书上的这张图对不对！！（仿佛只记得这个了……）
然而，细胞外基质比我们学到的更加神秘莫测。细胞外基质不仅对细胞起着支撑作用，更对细胞的生长、分化和迁移有着众多作用。这一期的病理撷趣，就带着大家了解一下细胞外基质和肿瘤转移之间的微妙关系吧～1肿瘤微环境肿瘤微环境指肿瘤细胞生存的环境，包括了成纤维细胞、巨噬细胞、免疫细胞、肿瘤血管和细胞外基质等成分。肿瘤处在独有的肿瘤微环境中。肿瘤微环境的种种因素对肿瘤细胞的营养和迁移都有着重要的作用，同时肿瘤细胞对肿瘤微环境也有不同的作用。话不多说，看图↓?肿瘤细胞可分泌细胞因子来募集并激活成纤维细胞，从而促使了微环境中的胶原纤维的生成与重塑。然后就成了这样↓?重塑的胶原纤维为肿瘤细胞创造一个宽松的“土壤”，使肿瘤细胞处于高增殖和低分化的状态，促进肿瘤细胞的浸润转移。除此之外，微环境中的巨噬细胞募集后可以分泌生长因子，作用于肿瘤细胞。类似于这样吧↓?（小编已经尽力拿出最灵魂的画功了）不仅如此，微环境的缺氧特性也能诱导胶原修饰酶，有助于肿瘤微环境的塑造和肿瘤细胞的迁移。2细胞外基质研究发现，肿瘤转移的影响因素中非常重要的一点就是——细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）。ECM主要由胶原、层粘连蛋白和纤粘连蛋白组成。I胶原（Collagen）首先是胶原。胶原是细胞外最重要的水不溶性纤维蛋白，是构成ECM的骨架。在肿瘤组织中以Ⅳ型胶原为主，对肿瘤的发生发展具有重要的调控作用。Ⅳ型胶原可通过与肿瘤细胞的整合素（Intergrin）相结合，促进肿瘤细胞的粘附功能，有利于肿瘤转移。研究发现，去除整合素后，肿瘤组织坚硬程度会降低，而且肿瘤细胞的侵袭能力明显下降。这表明肿瘤组织的坚硬程度与肿瘤细胞的侵袭能力具有正相关。同时在肝癌的研究中，肝癌患者的肝组织比正常人的要更加坚硬，更加印证了这一发现。不仅如此，当检测到病灶组织中胶原蛋白的过度分泌，往往可以发现癌细胞的迁移和侵袭被加速。II层粘连蛋白（Laminin, LN）其次是层粘连蛋白。LN是基底膜（Basement Membrane, BM）的重要成分，它可促进肿瘤细胞的黏附、增殖和迁移。在正常组织及良性肿瘤标本中，LN广泛存在于各组织细胞的BM且呈连续线性表达。而恶性肿瘤标本中上皮下BM有局灶性缺损。且肿瘤恶性程度越高，缺损也越严重。所以说！（敲黑板！）如果病理切片镜下的BM局灶性缺损越严重，代表肿瘤细胞转移的能力越强！III纤粘连蛋白（Fibronectin, FN）最后是纤粘连蛋白。FN可以增强细胞间以及细胞与ECM的黏附能力，使细胞不易脱落。肿瘤细胞BM和细胞型FN减少，使肿瘤细胞容易脱落。这样的肿瘤细胞更容易发生转移，恶性程度也越高。举个栗子，病理级别高、浸润性生长的膀胱移行上皮癌，基底膜FN阳性染色少，分布不连续，恶性程度高；反之，病理级别低、非浸润性生长的肿瘤，基底膜FN一致，阳性染色多，分布呈连续性。?综上所述，细胞外基质成分不仅可以支持肿瘤细胞的生长，还可以辅助其转移。同时，细胞外基质成分也预示着肿瘤细胞的良恶性的程度。3ECM与肿瘤转移肿瘤浸润转移过程可分为3个阶段话不多说，灵魂画手小编同学又画了图↓肿瘤细胞之间的解粘附和肿瘤细胞与ECM之间的粘附增加。肿瘤细胞从原发部位脱落，肿瘤细胞和宿主细胞分泌蛋白水解酶，降解ECM。在生长因子及趋化因子诱导下，肿瘤细胞向纵深运动（即转移）。
小编画的特别生动有没有！！！? ? ??小编相信不论画的好不好，大家都已经看懂了！！所以综上所述，ECM在肿瘤细胞浸润转移过程中具有“双刃剑的作用”。?一方面，ECM是机体防御肿瘤转移的天然屏障，控制肿瘤细胞增殖、分化和转移；另一方面，重塑的ECM为肿瘤细胞创造一个宽松的“土壤”，使肿瘤细胞处于高增殖和低分化的状态，促进肿瘤细胞的浸润转移。”? ? ? ?但是肿瘤细胞的转移有一个条件，那就是它只有在ECM被降解破坏后才能进入血循环。因此转移能力强的肿瘤细胞往往具有较强的ECM降解能力。而降解ECM过程中最最最最最最最最最重要的一点就是——基质金属蛋白酶(MMPs)
可以这么说，ECM被降解都是这货的锅！而且对ECM的降解作用体现在各个方面！简直是德智体美劳全面发展的三好蛋白酶！首先，MMPs可以降解ECM，促进肿瘤细胞突破基底膜构成的组织学屏障，侵袭并转移至远处组织，是肿瘤细胞转移主要的帮凶！
除此之外，MMPs通过降解ECM为新生血管形成提供空间，同时释放贮存在ECM中与血管生成有关的因子，促进肿瘤新生血管的形成。 ?不仅如此，MMPs还可以增强肿瘤细胞与基底膜的粘附。由于MMPs的活化可促进整合素与其配体的结合，进而改变细胞之间、细胞与ECM之间的黏附，进一步导致了肿瘤的转移！作恶多端的MMPs还可以促进生长因子分泌、加速肿瘤增殖、浸润和转移，MMPs可诱导肿瘤细胞的凋亡耐受，让肿瘤细胞没那么容易被杀死……最让人震惊的是，MMPs的合成竟然是受到人类自身基因控制的……? ?除了MMPs的发现，肿瘤转移在分子学上也有了相应的发展。?研究发现，ECM纤维生成介导肿瘤转移的分子机制往往包括HIF-1（缺氧诱导因子1 ）、TGF-β（转化生长因子β）、VEGF（血管内皮生长因子）的介导。根据分子层面的研究进展，研究同时发现：联合应用HIF-1抑制剂、TGF-β受体阻断剂和VEGF受体阻断剂，可以实现从多个靶点抑制肿瘤ECM胶原纤维生成及胶原重塑的过程，从而有效抑制调控ECM纤维生成的其他代偿机制，进而实现对肿瘤转移的抑制作用。
参考文献[1].沈培亮等, 肿瘤ECM纤维生成与肿瘤转移研究进展. 中国药理学通报, 2015(11): 第1485-1488页.[2].伊日贵, 肿瘤侵袭转移机制研究进展. 中华实用诊断与治疗杂志, 2014. 28(10): 第937-939页.[3].李忠义·综述·细胞外基质与膀胱肿瘤转移.2012(5):第363-367页谢谢阅读到这里的你～
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